L'économie du médicament

Recherche et développement

Un processus indispensable à l’innovation

Depuis près de deux siècles, les médicaments génèrent des progrès thérapeutiques continus.
Ce chemin est jalonné par des innovations majeures, qui soignent et guérissent des maladies jusqu’alors incurables, et par des avancées régulières, qui permettent au médicament de gagner en efficacité, en simplicité d’utilisation ou en sécurité.
Cette innovation « incrémentale », ou progressive, a une importance médicale et économique notable. Elle est le fruit de recherches soutenues et se traduit par des bénéfices parfois majeurs pour les patients.

Les nombreux vaccins efficaces contre des maladies mortelles ou aux séquelles graves, les anti-rétroviraux contre le sida, les antiviraux d’action directe contre l’hépatite C, les immunosuppresseurs dans l’accompagnement des greffes… tous ces médicaments font gagner du terrain sur les maladies. Pour les pathologies les plus lourdes — maladies cardiovasculaires, cancers, maladies auto-immunes —, on dispose aujourd’hui de traitements qui transforment le pronostic, et les perspectives de la recherche sont nombreuses, dans des voies nouvelles.

De plus en plus, dans une orientation de médecine plus personnalisée, le principe actif devient la composante d’une solution de santé qui intègre des dispositifs et/ou programmes de suivi. Il peut nécessiter le développement de biomarqueurs compagnons pour identifier les patients réceptifs, et donner lieu à des études médico-économiques de vie réelle pour en réévaluer l’efficience.

Le cycle de vie du médicament

De 10 000 molécules criblées à 10 qui feront l’objet d’un dépôt de brevet et 1 qui parviendra à passer toutes les étapes de tests et d’essais cliniques pour devenir un médicament, le chemin de l’innovation au malade est long (douze ans en moyenne), complexe et coûteux.
La mise au point d’une nouvelle molécule représente un investissement d’environ 1 milliard d’euros.
Les coûts de R&D ont surtout augmenté du fait de l’enchérissement des coûts de développement. La croissance de ces derniers est estimée à plus de 10 % par an ces dernières années, soit plus des deux tiers des coûts de R&D.

Trois principaux facteurs expliquent cette envolée, sous la pression d’une aversion sociétale grandissante au risque:
l’enchérissement des études cliniques, lié à la complexification des protocoles : un nombre croissant d’indicateurs et de patients sont par exemple requis par les autorités d’enregistrement. Une analyse de l’association américaine PhRMA rapporte une augmentation de 57 % des protocoles (examens biologiques, radiologiques…) par étude entre 2008 et 2013 ;
l’allongement de la durée des études (de 25 % en médiane selon cette même évaluation), particulièrement en cancérologie et pour les maladies du système nerveux central ;
l’augmentation du taux d’échec dans les nouveaux domaines qui font aujourd’hui l’objet de la recherche comme les maladies chroniques et dégénératives.

L’amortissement financier de ces travaux ne peut se faire qu’au plan mondial, ce qui est compliqué par l’arrivée tardive des médicaments sur les marchés et la concurrence précoce des génériques.
Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l’innovation pendant vingt ans. Il peut être prolongé pour une durée maximale de cinq ans par un certificat complémentaire de protection (CCP).

Le brevet débute dès que la molécule est identifiée.
Celle-ci va ensuite subir des séries de tests précliniques et cliniques, qui s’étendent sur une dizaine d’années. Il lui restera encore à passer les étapes de l’autorisation de mise sur le marché, de l’évaluation par la Commission de la transparence et de la fixation du prix du médicament lors des négociations avec le Comité économique des produits de santé (CEPS).
Compte tenu de la complexité de ce processus, l’innovation ne bénéficie d’une protection commerciale effective que de dix ans en moyenne. De surcroît, un produit nouveau ne rejoint que progressivement (en deux ou trois ans) sa population cible thérapeutique, alors qu’au terme du brevet ou de la protection des données, l’arrivée des génériques est devenue très rapide.

Les étapes clés des phases de tests et de développement permettent de vérifier l’efficacité de la molécule et d’en connaître les éventuels effets secondaires. De nombreux candidats médicaments sont ainsi écartés, car ils ne présentent pas un rapport bénéfice/risque positif.
Les études précliniques et les essais cliniques sur l’homme sont les deux phases scientifiques conduites par l’entreprise pour développer le médicament. Ces études sont déclarées auprès des institutions sanitaires compétentes, qui contrôleront l’efficacité et la sécurité du médicament.

 

Les études précliniques
Le candidat médicament traverse tout d’abord une série de tests dits « précliniques ». Ces essais sont des passages obligés avant toute étape de test sur l’homme.
• La pharmacologie expérimentale : des essais d’efficacité sont réalisés sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et cultures et, enfin, sur des modèles animaux. C’est la première preuve de concept.
• La toxicologie : ces études évaluent les risques d’effets secondaires des futurs médicaments.
• La pharmacocinétique et le métabolisme du médicament : ces études portent sur des propriétés pharmaceutiques de la molécule telles que l’absorption, le métabolisme, la distribution et l’élimination. Mais elles ont aussi pour but de prouver les propriétés pharmacologiques.
Si les résultats de ces études sont positifs, le médicament entre en phase d’essai clinique sur l’homme.

 

Les essais cliniques
Seul 1 médicament sur 10 candidats atteindra ce stade. Ces études se font en trois phases principales, qui doivent se dérouler selon les bonnes pratiques cliniques. Elles sont réalisées en milieu hospitalier ou en cabinet médical, sous la responsabilité de médecins experts : les  investigateurs.

Phase 1 : tolérance ou innocuité
Des quantités croissantes de la nouvelle molécule sont administrées à des volontaires sains, sous surveillance étroite. Cette phase permet d’évaluer les grandes lignes du profil de tolérance du produit et de son activité pharmacologique.

Phase 2 : efficacité du produit et recherche de dose
Cette phase a pour objectif de définir la dose optimale, c’est-à-dire celle pour laquelle l’effet thérapeutique est le meilleur avec le moins d’effets secondaires. Les essais sont menés sur un nombre limité de patients hospitalisés. Les études de preuve du concept servent à valider une nouvelle hypothèse de traitement chez le patient.

Phase 3 : études « pivots »
Dans des conditions aussi proches que possible des conditions habituelles d’utilisation des traitements, l’efficacité et la sécurité sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un placebo. Cela est vérifié sur un grand groupe de malades. Précautions d’emploi et risques d’interaction avec d’autres produits sont identifiés. Les essais peuvent couvrir de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients.

Ces trois étapes, quand elles sont franchies avec succès, vont être intégrées dans le dossier qui sera présenté aux autorités sanitaires pour recevoir, avec l’approbation officielle, l’autorisation de mise sur le marché. Le médicament sera ensuite mis à disposition des malades. Seuls les médicaments « originaux » traversent ces longues étapes. La version « générique » d’un médicament est une copie de la molécule d’origine. Elle ne repasse pas ce long cycle d’essais.

 

Information et essais cliniques

La recherche clinique est un enjeu majeur d’attractivité d’un pays au regard des investissements internationaux.
La situation de la France dans la compétition internationale en recherche clinique est mesurée tous les deux ans par les enquêtes menées par le Leem. En 2016, la France réalise 10 % des études internationales industrielles et compte toujours parmi les grands acteurs de la recherche clinique mondiale, mais elle doit faire face à la puissance nord-américaine, à la montée de la région Europe de l’Est, et à la concurrence de l’Amérique latine et de l’Asie. Les patients français représentent 8,8 % du nombre total de patients inclus dans les études internationales recensées dans l’enquête du Leem, contre 5,9 % en 2014.

Cette augmentation est en partie due au plus grand nombre d’études cliniques de phases III et IV menées en France, qui incluent par définition plus de patients.
Certains domaines thérapeutiques, comme la cancérologie et l’infectiologie, restent prédominants dans notre pays (respectivement 45 % et 13 % des études). Avec le nouvel environnement législatif mis en place depuis l’enquête 2014 (entrée en vigueur, en novembre 2016, de la loi Jardé relative aux recherches impliquant la personne humaine, convention unique et anticipation de la mise en place du nouveau règlement européen prévoyant des délais d’évaluation et d’autorisation administrative ne pouvant excéder 60 jours, prévu à l’automne 2018), la France a pris des mesures pour réduire les délais de démarrage des essais, tout en maintenant un haut niveau de sécurité pour les patients.

Toutefois, l’enquête montre que ce délai n’est pas respecté pour près de la moitié des essais cliniques proposés en France :
le délai médian entre la soumission du dossier de recherche clinique à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et son autorisation est passé de 55 jours en 2014 à 57 jours en 2016 ;
le délai médian de rendu d’un avis par les Comités de protection des personnes (CPP) demeure de 62 jours comme en 2014. Pour rappel, les CPP ont pour rôle de s’assurer que tout projet de recherche biomédicale sur l’être humain mené en France respecte diverses mesures (médicales, éthiques et juridiques) visant à assurer la protection des personnes qui participeront à cette recherche.

La France demeure donc pénalisée par la longueur des délais avant le démarrage de l’essai. Faute de moyens accordés à l’ANSM comme aux CPP, les délais administratifs risquent encore de s’allonger, d’autant plus que l’ANSM se voit confier, aux termes de la loi Jardé, de nouvelles tâches d’évaluation méthodologique.
De plus, la désignation des CPP par tirage au sort, telle que prévue par la loi Jardé, suscite les plus grandes réserves : en effet, ce tirage au sort implique que tous les CPP soient en mesure d’expertiser l’ensemble des protocoles de recherche dans toutes les pathologies. Or, l’enquête 2016 montre que 50 % des études cliniques sont évaluées par 9 des 40 CPP.

Par ailleurs, les entreprises du médicament se sont engagées au niveau international, à partir de janvier 2014, dans un processus de mise à disposition large et rapide des résultats des essais cliniques qui accompagnent la vie des médicaments. Elles ont ainsi décidé de rendre publiques les synthèses des résultats de tous les essais cliniques des médicaments déjà autorisés sur le marché, via des bases de données gratuites, accessibles au grand public, et ce, quels que soient les résultats des essais. L’industrie du médicament publie également des registres sur les nouveaux essais cliniques. Accessibles sur internet, ils comportent des informations sur les modalités de recrutement des patients ou des praticiens dans ces essais.

 

La pharmacovigilance

La sécurité du médicament est une préoccupation permanente des entreprises du médicament. Une fois le médicament dispensé aux malades, la pharmacovigilance l’accompagne pendant toute son existence et sera aussi l’objet de procédures rigoureuses.
Tout accident de santé lié à la prise de médicaments est signalé dans un délai obligatoire aux instances réglementaires. Les entreprises remettent également un rapport sur le suivi du médicament tous les six mois, pendant les deux premières années de la vie du médicament, puis tous les ans, pendant les trois années suivantes, et enfin tous les cinq ans, tant que le médicament est commercialisé.

Le développement de milliers de nouveaux médicaments au cours des cinquante dernières années a été financé par les entreprises du médi-cament et par leur capacité à accroître leurs dépenses de R&D. L’innovation thérapeutique présente à la fois un coût élevé et un risque financier majeur : le temps nécessaire à la recherche mobilise d’importants capitaux sur une longue période, pour un résultat incertain. Peu de médicaments génèrent des gains suffisants pour couvrir l’ensemble des coûts de recherche et de développement engagés.

En outre, les entreprises ne peuvent compter que sur un nombre limité de médicaments pour financer leur R&D future. La diversification du portefeuille de produits des entreprises permet de minimiser le risque associé à chaque médicament. Ce phénomène explique les rapprochements récents, grâce auxquels les entreprises réalisent des économies d’échelle.
Aujourd’hui, la protection des molécules par un brevet est l’une des garanties du financement de la recherche future, donc du développement de nouveaux médicaments vitaux, au meilleur rapport coût/efficacité.

 

Les dépenses de R&D représentent 9,8 % du chiffre d’affaires des entreprises du médicament

En 2015, les secteurs pharmaceutique et des biotechnologies maintiennent leur place de leader en termes d’investissements en R&D (source : suivi des investissements en R&D industrielle par la Commission européenne).
Parmi les 25 premiers groupes investissant le plus en R&D, 8 sont des entreprises pharmaceutiques.

 

Une recherche académique puissante, un maillage de collaborations efficaces et des moyens croissants : telles sont les conditions du développement du processus d’innovation en France. Mais l’Europe en général, et la France en particulier, paraissent moins bien préparées que les Etats-Unis pour créer le terrain favorable à la progression de l’innovation thérapeutique sur leur territoire. Mettre en place les conditions d’attractivité pour réussir le développement de la recherche et des projets industriels sur le médicament est un enjeu crucial pour notre pays.
La production et la dispensation des médicaments de demain seront fortement créatrices de valeur, proches des sites de R&D, et la France peut jouer un rôle dans ce secteur d’activité.
De fait, un effort particulier a été conduit dans l’Hexagone depuis 2009, avec l’autonomie des universités, la coordination de la recherche publique (Aviesan), les investissements d’avenir et le crédit impôt recherche.

Un effort de recherche majeur, autofinancé par les entreprises

L’industrie du médicament est l’un des secteurs économiques dont l’effort de recherche est le plus important.
Le budget total qui lui est consacré est certes inférieur, en valeur absolue, à ceux de l’automobile et de la construction aéronautique et spatiale, mais il représente 9,8 % du chiffre d’affaires des entreprises du médicament en 2014, contre seulement 5,4 % pour l’automobile. Il est d’environ 4,6 milliards d’euros, dont 49 millions d’euros de fonds publics, soit 1 % de l’effort de R&D.

 

En 2014, un peu moins de 19 000 personnes sont employées à la recherche et au développement en France dans les entreprises du médicament.
Ces données minorent cependant la réalité : les emplois publics à l’université ou en contrat de recherche, financés dans le cadre de partenariats public/privé — voie actuellement en plein essor dans les sciences de la vie —, ne sont pas pris en compte.

 

Progrès thérapeutique 2016 : le dynamisme de la recherche pharmaceutique ne faiblit pas

46  nouveaux médicaments ou associations de médicaments ont été autorisés par la Commission européenne en 2016, contre 39 en 2015 : un chiffre qui démontre le dynamisme de la recherche pharmaceutique. En 2016, les nouveaux médicaments se concentrent principalement sur dix aires thérapeutiques. Outre-Atlantique, 34 nouveaux médicaments ont été autorisés.
Cette année encore, le domaine de la cancérologie occupe la première place, avec 18 médicaments en Europe, mais seulement 4 aux Etats-Unis, un certain nombre de produits ayant été autorisé dans ce pays en 2015.
En Europe, arrivent ensuite les classes des médicaments d’hématologie et d’hépato-gastro-entérologie avec 6 produits chacun, puis celle des anti-infectieux avec 5 nouveaux produits.
Aux Etats-Unis, les traitements d’hépato-gastro-entérologie se classent en première position, suivis par la classe thérapeutique des anti-infectieux.
Enfin, depuis 2011, se dégage une tendance autour des médicaments orphelins : leur nombre est en croissance soutenue. En 2016, 15 d’entre eux ont été autorisés en Europe et 9 aux Etats-Unis, contre respectivement 7 et 3 en 2012.

 

L’essentiel

12 ans
Délai moyen d’accès au marché d’un nouveau médicament.
10 %
Part des études internationales industrielles réalisées par la France en 2016.
9,8 %
Part du chiffre d’affaires des entreprises pharmaceutiques en France consacré à la R&D en 2014, soit 4,6 milliards d’euros.
18 768
Effectifs de R&D dans les entreprises du médicament en 2014.